CN106132985A — 双酰化glp‑1化合物

USPTO Abstract

本发明涉及GLP‑1肽的衍生物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，该肽包含在与GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO:1)的位置36相对应的位置处的第一Lys残基、在与GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO:1)的位置37相对应的位置处的第二Lys残基和最多七个与GLP‑1(7‑37)(SEQ ID NO:1)相比的氨基酸改变；该衍生物包含两个各自经由连接体分别附接至所述第一和第二Lys残基的延长体；其中该延长体选自：化学式1：HOOC‑C 6 H 4 ‑O‑(CH 2 ) y ‑CO‑*，和化学式2：HOOC‑(CH 2 ) x ‑CO‑*，其中y为8‑11范围内的整数，且x为12；并且该连接体包含以下至少一个：化学式3：*‑NH‑CH(COOH)‑(CH 2 ) 2 ‑CO‑*，化学式4：*‑NH‑CH((CH 2 ) 2 ‑COOH)‑CO‑*，和/或化学式5：*‑NH‑(CH 2 ) 2 ‑[O‑(CH 2 ) 2 ] k ‑O‑[CH 2 ] n ‑CO‑*，其中k为1‑5范围内的整数，且n为1‑5范围内的整数。本发明还涉及其药学用途，如用于糖尿病和肥胖症的治疗，以及涉及构成这些衍生物的一部分的GLP‑1肽，其具有在位置36和37处的Lys残基而没有其他Lys残基，及其GLP‑1(9‑37)片段。此外，本发明还涉及包含3‑羧基苯氧基‑壬酸的中间产物，其在壬酸的羧基处具有任选地经由连接体连接的保护基团。该衍生物具有极好的效力和长半衰期，使得它们潜在地可用于例如口服给药。